PROTOTYPE 2, der Nachfolger zum wohl meistverkauften Open-World-Game des Jahres 2009 von Radical Entertainment, trägt die unübertroffene Verwüstung des Originalspiels PROTOTYPE eine Stufe weiter und setzt das Erlebnis der Spielfigur als ultimative Formwandler- Waffe fort.

Als frisch infizierter Protagonist des Spiels, Sgt. James Heller, schlägt der Spieler sich auf blutigen Pfaden durch das verwüstete Ödland, in das New York Zero (oder einfach NYZ) durch das Virus verwandelt wurde. Mit unvergleichlichen Fortbewegungsmöglichkeiten und einem gewaltigen Arsenal an tödlichen Biowaffen und Fähigkeiten verfolgt der Spieler jagend, tötend und verzehrend das ultimative Ziel: Alex ... Mercer ... töten!

14 Monate sind vergangen, seit New York zu einem verseuchten Kriegsgebiet wurde. Der Verantwortliche – Alex Mercer – ist seitdem zum Geist geworden, zu einer Schreckgestalt, deren Schatten über der Stadt hängt. Sie sind Sgt. James Heller, ein Veteran, dessen Leben zerstört wurde, als Mercer das Blacklight-Virus freisetzte. Nachdem seine Frau und Tochter dem Ausbruch zum Opfer gefallen sind, unterstützt Heller das Militär bei dem Versuch, das Virus aufzuhalten, bevor es die Grenzen von NYZ überschreitet. Indem er sich immer wieder für gefährlichste, beinahe selbstmörderische Einsätze ins Herz der Roten Zone der Stadt meldet, hofft Heller zu sterben und dabei so viele Infizierte wie möglich mitzureißen. Bei Hellers letzter Mission wird seine gesamte Einheit von einem Schwarm Infizierter massakriert und er steht als einziger Überlebender der schattenhaften Kapuzengestalt gegenüber, die den Hinterhalt von einem Dach in der Nähe aus beobachtet: Alex Mercer, dem Mann, der seine Familie, seine Stadt und sein Leben ruiniert hat.