S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky spielt im Jahre 2011, ein Jahr vor den Ereignissen des orignal S.T.A.L.K.E.R. Spiels. 
Zum ersten Mal erreicht eine Gruppe von Stalkern das Kerngebiet von Chernobyls Atomkraftwerk und löst eine Kettenreaktion aus, die beinahe zur weltweiten Katastrophe führt. Eine unglaubliche Druckwelle anomaler Energie transformiert die komplette Umgebung Chernobyls in die 'Zone': die einstmals zuverlässigen und relativ sicheren Strassen sind nunmehr unpassierbar, die Landschaft wird durch weitere Ausbrüche anomaler Energie verwüstet und vorher unbekannte Areale tauchen wie aus dem nichts auf. Stalker und Expeditionen gehen in diesem verwahrlosten Gebiet zu Grunde.
Als diese anomalen Aktivitäten ihr Maximum erreichen, zittert die ganze Zone von den Erschütterungen. Die Transformation der Zonenregion destabilisiert das fragile Gleichgewicht der Mächte in der Zone. Feindseligkeiten über die neuen Terretorien sind absehbar; Artefakt-Kämpfe und Einfluss-Gefechte falmmen zwischen den Gruppen auf. Lange geglaubte Freunde oder Feinde gibt es nicht mehr – jetzt ist sich jeder selbst der nächste. Der Fraktionskrieg hat begonnen. 
Ein Söldner taucht am Rande der Gefechte auf und dringt bis in die Zone selbst vor. In der Hauptrolle erfahren Sie mehr über die Ereignisse, die schliesslich zur Erschaffung der Zone führten bis hin zu dem Punkt, an dem das original S.T.A.L.K.E.R. begint.
Was für neue Herausforderungen warten auf Stalker in den Tiefen der neuen Zone? Warum brechen weiterhin Anomalien aus und durschütteln die Zone? Und wie kann man diese Anomalien aufhalten? Welche Fraktion wird im Krieg die Oberhand erhalten? Diese und viele andere Fragen werden in — S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky beantwortet.