L'invasion soviétique de l'Afghanistan a ajouté une nouvelle dimension à la Guerre froide, et en 1984, un homme borgne avec un bras prothétique apparaît dans le pays. Ceux qui le connaissent l'appellent Snake ; le mercenaire légendaire qui avait autrefois été balayé de la scène de l'histoire et plongé dans un coma par le réseau de renseignement privé américain Cipher. Snake est accompagné d'Ocelot, un vieil ami qui l'a sauvé d'une attaque lorsqu'il s'est enfin réveillé.
Désormais, l'ancien partenaire de Snake, Kazuhira Miller, est retenu par les forces soviétiques en Afghanistan. Snake doit entreprendre une mission en solo pour sauver Miller et prouver au monde que le mercenaire légendaire n'est pas mort et enterré. Ce premier pas le mènera sur la voie de la vengeance contre Cipher lui-même, responsable du massacre de tant de ses hommes, et vers une bataille qui impliquera le monde entier...
Ce qui a commencé dans Ground Zeroes doit se terminer par un "V".
