Mélangeant action et survival horror, Resident Evil 6 promet d'être l'expérience d'horreur dramatique de 2013. Les favoris de Resident Evil, Leon S. Kennedy, Chris Redfield et Ada Wong, sont rejoints par de nouveaux personnages, y compris Jake Muller, pour faire face à une nouvelle horreur, le C-virus hautement virulent, alors que le récit se déplace entre l'Amérique du Nord, l'état de l'Est européen dévasté par la guerre d'Edonia et la ville chinoise de Lanshiang.
Avec quatre intrigues distinctes mais entrelacées, chacune avec sa propre paire de protagonistes pour jouer en solo ou en coopération, à la fois hors ligne et en ligne, Resident Evil 6 offrira non seulement différentes perspectives et styles de gameplay, mais, avec l'introduction de la mécanique innovante de Crossover, les joueurs pourront s'associer et partager l'horreur.
À des moments clés du jeu, jusqu'à quatre joueurs peuvent se regrouper en ligne pour affronter une situation spécifique, certains niveaux voyant les partenariats habituels échangés pour augmenter encore la profondeur du gameplay.
