Radziecka inwazja na Afganistan nadała nowy wymiar Zimnej Wojnie, a w 1984 roku w kraju tym pojawia się jednooki mężczyzna z protezą ręki. Ci, którzy go znają, nazywają go Snake'iem – legendarnym najemnikiem, który niegdyś został usunięty ze sceny historii i pogrążony w śpiączce przez amerykańską prywatną sieć wywiadowczą Cipher. Snake'a towarzyszy Ocelot, stary przyjaciel, który uratował go przed atakiem, gdy ten w końcu się obudził.
Teraz były partner Snake'a, Kazuhira Miller, jest przetrzymywany przez radzieckie siły w Afganistanie. Snake musi podjąć się samotnej misji, by uratować Millera i udowodnić światu, że legendarny najemnik nie umarł. Ten pierwszy krok zaprowadzi go na ścieżkę zemsty przeciwko samemu Cipher, który zmasakrował tak wielu ludzi Snake'a, i do walki, która wciągnie cały świat...
To, co zaczęło się w Ground Zeroes, musi zakończyć się "V".
