Zwei Jahrzehnte sind vergangen, seit die dämonischen Bewohner Diablo, Mephisto und Baal die Welt Sanktuario in einem Zug der Zerstörung durchstreiften, um die Menschheit der unheiligen Sklaverei zu unterwerfen. Wer diese Stellvertreter des Bösen jedoch selbst bekämpft hat, dessen Erinnerung schwindet nur langsam und die Wunden der Seele brennen noch immer.

Als Deckard Cain zu den Ruinen der Kathedrale von Tristram zurückkehrt, um nach neuen Anzeichen des Bösen zu suchen, stürzt ein Komet vom Himmel herab und schlägt genau dort ein, wo einst Diablo die Welt betrat. Der Komet birgt ein finsteres Omen in seinem feurigen Wesen und fordert die Helden Sanktuarios auf, die sterbliche Welt gegen die sich erhebenden Mächte der Brennenden Höllen zu verteidigen - und die Gefallenen der Hohen Himmel selbst.