In resident evil 4, l'agente speciale Leon S. Kennedy verrà inviato in missione per salvare la figlia del Presidente degli Stati Uniti, che è stata rapita. Si troverà quindi in un villaggio di campagna in Europa dove affronterà nuovi pericoli, piuttosto diversi dagli zombie barcollanti degli episodi precedenti della serie. Leon dovrà combattere contro nuove, terribili creature infette da una sconosciuta minaccia chiamata Las Plagas, e si scontrerà con dei nemici aggressivi tra cui gli abitanti del villaggio, controllati da forze misteriose e connessi ai Los Illuminados, un oscuro culto che tira le fila della rapimento.