Gli Stati Uniti hanno una presenza militare in due terzi delle nazioni del mondo, ma alcuni di questi paesi non sono più disposti ad accettare questa condizione e decidono di lanciare la Blacklist: un ultimatum terroristico di possibili attacchi contro gli interessi americani. 

Sam Fisher è a capo della neonata 4th Echelon: un'unità clandestina che risponde esclusivamente al Presidente degli Stati Uniti d'America. Sam e la sua squadra devono rintracciare i terroristi a qualsiasi costo e fermare il conto alla rovescia della Blacklist prima che raggiunga lo zero.

Totale libertà d'azione
Sam è tornato, con la sua inconfondibile tuta mimetica e il suo visore tattico, ed più letale che mai. Grazie alla Quinta Libertà, ha il potere di agire al di sopra della legge e di utilizzare metodi spietati per interrogare i nemici al fine di ottenere informazioni cruciali che potrebbero impedire il prossimo attacco della Blacklist. Inseguendo i terroristi fino ai più remoti angoli del mondo, Sam si sposterà da luoghi esotici a città americane, in una frenetica lotta contro il tempo per scoprire la verità che si cela dietro alla Blacklist. L'emozionante gameplay è impreziosito dal full motion performance capture, che offrirà un'esperienza di taglio cinematografico.