Een mix van actie en survival horror, Resident Evil 6 belooft de dramatische horrorervaring van 2013 te worden. Bekende gezichten zoals Leon S. Kennedy, Chris Redfield en Ada Wong worden vergezeld door nieuwe personages, waaronder Jake Muller, om een nieuwe horror het hoofd te bieden: het zeer besmettelijke C-virus. Het verhaal speelt zich af in Noord-Amerika, het door oorlog verscheurde Oost-Europese land Edonia en de Chinese stad Lanshiang.
Met vier verschillende, maar verweven verhaallijnen, elk met hun eigen duo van hoofdpersonen voor solo- of co-op spel, zowel offline als online, biedt Resident Evil 6 niet alleen verschillende perspectieven en speelstijlen, maar dankzij het innovatieve Crossover-mechanisme kunnen spelers zich ook verenigen en de horror samen beleven.
Op cruciale momenten in het spel kunnen maximaal vier spelers online samenkomen om een specifieke situatie aan te pakken, waarbij sommige fases de gebruikelijke partnerschappen omwisselen om de gameplay nog dieper te maken.
