Action und Survival-Horror vereint, verspricht Resident Evil 6 das dramatische Horror-Erlebnis von 2013 zu werden. Die Resident Evil-Lieblinge Leon S. Kennedy, Chris Redfield und Ada Wong werden von neuen Charakteren, darunter Jake Muller, begleitet, um sich einem neuen Horror, dem hochvirulenten C-Virus, zu stellen, während die Handlung zwischen Nordamerika, dem kriegsgebeutelten osteuropäischen Staat Edonia und der chinesischen Stadt Lanshiang wechselt.

Mit vier unterschiedlichen, aber miteinander verwobenen Handlungssträngen, die jeweils ihre eigenen Paar Protagonisten für Einzel- oder Koop-Spiel, sowohl offline als auch online, haben, wird Resident Evil 6 nicht nur verschiedene Perspektiven und Spielstile bieten, sondern mit der Einführung der innovativen Crossover-Mechanik werden die Spieler in der Lage sein, sich zusammenzuschließen und den Horror zu teilen.

In Schlüsselmomente während des Spiels können bis zu vier Spieler online zusammenkommen, um eine spezifische Situation zu bewältigen, wobei in einigen Abschnitten die üblichen Partnerschaften gewechselt werden, um die Tiefe des Gameplays weiter zu erhöhen.