Corre l'anno 1912.Con gli Stati Uniti che stanno emergendo come una potenza mondiale, la città galleggiante di Columbia è un simbolo potente che ben rappresenta l'eccellenza degli ideali americani, lanciato in grande stile fra le acclamazioni di un pubblico affascinato. Ma quello che inizia come un tentativo di speranza si trasforma ben presto in un disastro, con la città che scompare tra le nuvole. La sua ubicazione è ora sconosciuta, il più grande successo nella storia americana è dunque sparito senza lasciare traccia.

Il giocatore veste i panni dell'ex agente della Pinkerton Booker DeWitt, inviato a Columbia per salvare Elizabeth, una giovane donna imprigionata lì fin dall'infanzia. Booker instaurerà una relazione con la ragazza che lo aiuterà a sviluppare nuove abilità, trovando quindi il modo di fuggire da una città che sta letteralmente cadendo dal cielo. Imparerà a combattere i nemici in battaglie ad alta velocità ai confini del cielo, sia all'interno degli edifici della città che tra le nuvole e a sfruttare la potenza di decine di nuove armi e poteri.