L'invasione sovietica dell'Afghanistan ha portato una nuova tensione alla Guerra Fredda, e nel 1984, un uomo con un occhio solo e un braccio artificiale compare nel paese. Quelli che lo conoscono lo chiamano Snake; il leggendario mercenario che un tempo fu spazzato via dal palcoscenico della storia e lasciato in coma dalla rete di intelligence privata americana Cipher. Snake è accompagnato da Ocelot, un vecchio amico che lo ha salvato da un attacco quando finalmente si è risvegliato.
Ora, l'ex compagno di Snake, Kazuhira Miller, è prigioniero delle forze sovietiche in Afghanistan. Snake deve intraprendere una missione in solitaria per salvare Miller e dimostrare al mondo che il leggendario mercenario non è morto e sepolto. Quel primo passo lo condurrà su un sentiero di vendetta contro lo stesso Cipher che ha massacrato così tanti dei suoi uomini, e verso una battaglia che coinvolgerà il mondo intero...
Ciò che è iniziato in Ground Zeroes deve concludersi con "V".
