Mischiando azione e survival horror, Resident Evil 6 promette di essere l'esperienza horror drammatica del 2013. I favoriti di Resident Evil Leon S. Kennedy, Chris Redfield e Ada Wong sono affiancati da nuovi personaggi, incluso Jake Muller, per affrontare un nuovo orrore, l'altamente virulento virus C, mentre la narrazione si sposta tra il Nord America, lo stato dell'Est Europa in guerra di Edonia e la città cinese di Lanshiang.

Con quattro trame distinte, ma intrecciate, ognuna con la propria coppia di protagonisti per il gioco in solitario o in cooperativa, sia offline che online, Resident Evil 6 non solo offrirà diverse prospettive e stili di gioco, ma, con l'introduzione dell'innovativa meccanica di Crossover, i giocatori potranno unire le forze e condividere l'orrore.

In momenti chiave durante il gioco, fino a quattro giocatori possono unirsi online per affrontare una situazione specifica, con alcune fasi che vedono le solite partnership scambiate per aumentare ulteriormente la profondità del gameplay.