Łącząc akcję z horrorem przetrwania, Resident Evil 6 obiecuje być dramatycznym doświadczeniem grozy roku 2013. Ulubieńcy serii Resident Evil, Leon S. Kennedy, Chris Redfield i Ada Wong, zostają dołączeni przez nowych bohaterów, w tym Jake'a Mullera, aby stawić czoła nowemu horrorowi, silnie wirulentnemu wirusowi C, podczas gdy narracja przemieszcza się między Ameryką Północną, rozdarty przez wojnę wschodnioeuropejski stan Edonia i chińskie miasto Lanshiang.
Z czterema odrębnymi, ale współplecionymi wątkami fabularnymi, z własną parą protagonistów do gry solo lub kooperacyjnej, zarówno offline, jak i online, Resident Evil 6 dostarczy nie tylko różnych perspektyw i stylów gry, ale dzięki wprowadzeniu innowacyjnej mechaniki Crossover gracze będą mogli współpracować i dzielić się horrorem.
W kluczowych momentach gry do czterech graczy może dołączyć razem online, aby stawić czoła konkretnej sytuacji, przy czym w niektórych etapach zwykłe partnerstwa są zamieniane, aby zwiększyć głębię rozgrywki.
