Sanctum 2 to kontynuacja popularnej gry niezależnej wydanej w 2011 roku. Podobnie jak pierwowzór, jest to hybryda FPS-a oraz RTS-a typu tower defense. Całość ponownie opracował szwedzki zespół Coffee Stain Studios.
Podstawowe mechanizmy rozgrywki oparte są na rozwiązaniach typowych dla gatunku tower defense. Na każdej z map znajduje się jądro energetyczne i naszym zadaniem jest niedopuszczenie do niego kolejnych fal obcych. W tym celu wznosimy struktury defensywne, takie jak działka czy lasery. Każdą z nich możemy ulepszać za punkty zdobyte za zabitych wrogów. Kluczem do sukcesu jest takie ustawienie budowli, aby jak najbardziej wydłużyć trasę przemarszu obcych i tym samym dać naszym wieżyczkom więcej czasu na poradzenie sobie z intruzami.
Świeżości rozgrywce dodaje fakt, że akcję obserwujemy z perspektywy pierwszoosobowej i z pomocą kilku rodzajów uzbrojenia osobiście bierzemy udział w odpieraniu kolejnych fal nieprzyjaciół. Poza trybem dla pojedynczego gracza Sanctum 2 oferuje również możliwość zagrania w kooperacji z przyjaciółmi.