Max Payne 3 spielt acht Jahre nach den Ereignissen des letzten Teils der Reihe. Max hat seine Karriere als Polizist beendet, er ist vollkommen am Ende, ständig betrunken und abhängig von Schmerzmitteln. 

Nach dem Ende seines Dienstes beim NYPD hat Max New York verlassen und ist in São Paulo gelandet, wo er als Angestellter eines privaten Sicherheitsdienstes einen Job in einer florierenden Branche gefunden hat. Sein jüngster Auftrag besteht darin, die Familie des wohlhabenden Immobilienmoguls Rodrigo Branco zu schützen.

Neben Rodrigo zählen seine zwei Brüder – der Politiker Victor und der Playboy Marcello, der jüngste der Brüder, der auf wilde Parties und Eurotrash steht – sowie Rodrigos Trophäenfrau Fabiana Branco und Fabianas Schwester Giovanna, zu Max’ Schützlingen. Als die Ereignisse außer Kontrolle geraten, findet sich Max alleine in den Straßen einer fremden Stadt wieder. Sein Verlangen nach Gerechtigkeit treibt ihn in eine verzweifelte Suche nach der Wahrheit und in einen erbitterten Kampf um einen Ausweg.p>