Akcja Splinter Cell: Double Agent umiejscowiona została w 2008 roku – dwanaście miesięcy po wydarzeniach opowiedzianych w poprzedniczce, noszącej podtytuł Chaos Theory. Główny bohater, Sam Fisher, uległ niezwykłej transformacji. Z prawego człowieka, tajnego agenta wykonującego najtrudniejsze misje, starającego się, by na świecie panowało jedynie dobro, zmienił się w ogolonego na łyso złoczyńcę odsiadującego dwudziestoletni wyrok, wydalonego w trybie natychmiastowym z organizacji Third Echelon. Jednak cała ta sytuacja to tylko niezwykle udana mistyfikacja.