S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky è ambientato nel 2011, un anno prima degli eventi del primo capitolo di S.T.A.L.K.E.R..
Un gruppo di stalker, per la prima volta, raggiunge il cuore della Zona (la Centrale Nucleare di Chernobyl) e innesca un cataclisma che la getta sull'orlo di una catastrofe. Un'immensa esplosione di energia anomala trasforma la Zona: le strade una volta affidabili e relativamente sicure non lo sono più, il paesaggio è spazzato dalle esplosioni anomale, e aree precedentemente sconosciute appaiono sulla mappa della Zona. Gli stalker e gli esploratori muoiono o finiscono con l'essere isolati nei territori persi.
Con l'attività anomala al suo massimo, la Zona instabile continua a tremare con esplosioni. La trasformazione della mappa della Zona destabilizza il fragile equilibrio di forze al suo interno. Tra i gruppi divampano ostilità per la contesa dei nuovi territori, dei campi di artefatti e delle sfere di influenza. Non ci sono più vecchi nemici o amici... ora ognuno si guarda le proprie spalle. La Guerra delle Fazioni è iniziata.
Il protagonista è un mercenario apparso sui fronti tra le fazioni di stalker, tra Strelok e la Zona stessa. Il personaggio principale possiede un ruolo chiave negli eventi che portarono alla creazione della Zona fino al punto da cui comincia il primo capitolo di S.T.A.L.K.E.R..
Quali nuove sfide attendono gli stalker nelle profondità della nuova zona? Perché le esplosioni anomale continuano ad agitare la Zona, e cosa si può fare per fermarle? Quale fazione prenderà il sopravvento nella Guerra delle Fazioni? Queste e molte altre domande troveranno risposta nel prequel ufficiale, S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky.