De Sovjet-invasie van Afghanistan heeft een nieuwe wending gegeven aan de Koude Oorlog, en in 1984 duikt een eenogige man met een prothesearm op in het land. Degenen die hem kennen noemen hem Snake; de legendarische huurling die ooit van het toneel van de geschiedenis werd geveegd en in een coma achterbleef door het Amerikaanse privé-inlichtingennetwerk Cipher. Snake wordt vergezeld door Ocelot, een oude vriend die hem redde van een aanval toen hij eindelijk ontwaakte.
Nu wordt Snake's voormalige partner Kazuhira Miller vastgehouden door de Sovjet-troepen in Afghanistan. Snake moet een solomissie ondernemen om Miller te redden en de wereld te bewijzen dat de legendarische huurling niet dood en verdwenen is. Die eerste stap zal leiden naar een pad van wraak tegen hetzelfde Cipher dat zoveel van Snake's mannen heeft afgeslacht, en naar een strijd die de hele wereld zal meesleuren...
Wat begon in Ground Zeroes moet eindigen met "V".
